Il territorio di Panicale, abitato dagli Etruschi, divenne un rifugio sicuro per i soldati romani sfuggiti alla battaglia del Trasimeno, vinta dai Cartaginesi di Annibale. Dopo la caduta dell’Impero Romano e la fine del dominio longobardo, Panicale si dichiarò libero e indipendente da qualsiasi dominazione esterna nel 1037, diventando così uno dei primi Comuni italiani a farlo. Nel XIII secolo, accettò la signoria di Perugia, ma nel 1316 riacquistò la sua autonomia come libero Comune con un proprio governo. Il centro storico di Panicale ha conservato intatto il suo impianto medievale tipico.